| 1. HBV相关肝癌中外泌体长链非编码RNA介导的免疫逃逸机制 | | HBV; 外泌体; 长链非编码RNA; CD8+T细胞耗竭; 肿瘤免疫微环境 | HBV感染引发的肝细胞癌在中国高发，其肿瘤微环境中免疫逃逸是治疗难点。研究发现HBV相关肝癌分泌的外泌体中含有长链非编码RNA（如HDAC2-AS2），可抑制肿瘤浸润CD8+ T细胞的杀伤功能，导致T细胞耗竭。阐明这一分子机制有助于寻找新的免疫治疗靶点（例如阻断该lncRNA或其作用途径），以恢复抗肿瘤免疫功能，提高HBV相关肝癌免疫疗效。 | Hao et al., Nat. Commun. (2025): HBV相关肝癌细胞外泌体lncRNA抑制CD8+T细胞功能，提示其为免疫治疗新靶点。 |
| 2. HBx介导的表观遗传重编程在乙肝相关肝癌中的作用及靶点发现 | | HBV X蛋白; 表观遗传; 去泛素化酶USP26; SIRT1; 靶向治疗 | 慢性乙肝感染可通过病毒蛋白影响宿主表观遗传，从而驱动肝癌发生。近期研究利用CRISPR筛选发现HBV的X蛋白上调去泛素化酶USP26，稳定SIRT1并促进肝细胞增殖、抗凋亡，加速肝癌发生。在HBV相关肝癌患者中USP26显著升高且与预后不良相关。这一机制揭示了病毒感染与表观遗传改变致癌的因果联系，并将USP26确定为可成药的新靶点。针对该通路开展研究有望开发出创新疗法抑制乙肝相关肝癌的发展。 | Zhang et al., Nat. Commun. (2024): HBV X蛋白诱导USP26上调，从表观遗传层面驱动肝癌，USP26被鉴定为可药物靶点。 |
| 3. EB病毒相关鼻咽癌中病毒劫持宿主表观遗传酶的机制研究 | | EB病毒; 表观遗传; KDM5B组蛋白去甲基酶; PI3K/AKT信号; 靶向治疗 | 鼻咽癌在华南等地区高发，与EB病毒感染密切相关。最新研究表明EB病毒通过其潜伏基因EBNA1和溶裂基因BZLF1，上调宿主组蛋白去甲基酶KDM5B的表达，促使KDM5B抑制肿瘤抑制基因PLK2并激活PI3K/AKT/mTOR通路，加速上皮恶性进展。使用KDM5B抑制剂可显著减弱该信号通路并抑制EBV相关肿瘤生长。这一发现揭示了EB病毒通过表观遗传重编程促进肿瘤的机制，并提示KDM5B等表观遗传因子是EBV相关鼻咽癌的新型治疗靶点。 | Zhou et al., Signal Transduct. Target Ther. (2025): EB病毒诱导KDM5B上调，介导鼻咽癌表观遗传异常及PI3K/AKT激活，KDM5B抑制可阻断肿瘤进展。 |
| 4. 幽门螺杆菌相关胃癌的微环境改变与癌前克隆演进 | | 幽门螺杆菌; 慢性炎症; 体细胞突变; 克隆扩增; 癌变早期 | 我国胃癌高发且与幽门螺杆菌感染密切相关。长期慢性胃炎导致胃上皮细胞积累体细胞突变和克隆扩增，是癌变的早期阶段。最新全基因组测序研究对携带胃癌患者的正常胃黏膜微区分析发现，在慢性炎症条件下，胃腺体每年积累约28个突变，且伴随三倍体染色体克隆出现。重度炎症时，正常组织中已存在携带癌相关基因突变的克隆（如ARID1A、CTNNB1等）扩张，可占据60岁时胃上皮的8%左右。这些结果揭示了慢性炎症和突变积累驱动的癌前演进机制，提示通过抑制炎症或监测关键突变克隆，可早期干预预防幽门螺杆菌相关胃癌发生。 | Mahbubani et al., Nature (2025): 正常胃黏膜的体细胞突变图谱显示慢性炎症加速突变累积和克隆扩增，60岁时重度炎症者约8%的胃上皮被突变克隆占据。 |
| 5. 胃癌免疫逃逸的非编码变异调控机制及免疫治疗标志物 | | 胃腺癌; 3′UTR变异; 免疫浸润; 生物标志物; 肿瘤免疫治疗 | 胃癌的免疫治疗反应存在较大差异，其肿瘤细胞非编码区变异可能影响免疫微环境。对TCGA 375例胃癌的分析发现，多种3′UTR区域的体细胞或种系变异可影响基因表达并关联免疫表型，例如影响免疫细胞浸润和T细胞受体多样性。研究通过高通量报告基因实验证实了多个3′UTR变异对免疫相关基因的调控作用。进一步地，基于这些免疫调控变异构建的特征(signature)比传统PD-L1表达更能准确预测患者对免疫检查点治疗的响应。这表明探索肿瘤非编码变异对免疫逃逸的影响可提供新型免疫治疗靶点和生物标志物，提高胃癌免疫治疗的精准性。 | Ma et al., Nat. Commun. (2024): 胃癌全转录组分析鉴定出若干3′UTR变异影响免疫浸润特征，并建立变异特征模型优于PD-L1预测免疫疗效。 |
| 6. EGFR突变肺癌靶向耐药的代谢重编程及联合干预策略 | | EGFR突变; 第三代TKI耐药; 糖代谢重编程; PDK1; 联合治疗 | 东亚非吸烟人群中EGFR突变肺腺癌比例高，第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药后缺乏有效治疗。最新研究揭示EGFR靶向耐药突变（如C797S）会诱导肿瘤细胞代谢重编程：EGFR C797S通过EGFR/AKT/HIF-1α轴上调丙酮酸脱氢酶激酶1 (PDK1)，增强糖酵解活性。在携带C797S突变的耐药细胞和小鼠模型中，联合应用PDK1抑制剂能恢复奥希替尼敏感性，显著抑制肿瘤生长。CRISPR敲除PDK1亦可抑制耐药肿瘤的形成。这些发现阐明了代谢适应在EGFR耐药中的作用，提示通过联合代谢抑制剂可克服耐药，提高EGFR突变肺癌治疗效果。 | Han et al., Exp. Mol. Med. (2024): EGFR C797S突变导致PDK1上调和糖酵解增强，PDK1抑制剂联合奥希替尼可克服耐药并抑制肿瘤。 |
| | 小细胞肺癌; 脑转移; 星形胶质细胞; Reelin-SERPINE1轴; 发育信号重现 | 肺癌脑转移是患者预后不良的重要原因，小细胞肺癌 (SCLC) 尤其易脑转移。新研究利用小鼠颅内种植和“类脑Organoid”共培养模型发现，SCLC细胞可招募反应性星形胶质细胞进入脑转移瘤微环境。肿瘤细胞分泌脑发育因子Reelin吸引星形胶质细胞，后者继而分泌神经元存活因子（如SERPINE1）促进癌细胞生长。这种肿瘤-星形胶质细胞串话模拟了正常脑发育中的神经元-胶质细胞互作，从而推动肿瘤扩增。靶向阻断这些发育相关通路（例如抑制Reelin或SERPINE1信号）有望抑制脑转移瘤生长，为预防和治疗肺癌脑转移提供新策略。 | Yin et al., Nat. Cell Biol. (2023): SCLC脑转移重演脑发育机制——癌细胞分泌Reelin招募星形胶质细胞，后者分泌SERPINE1促进肿瘤生长；提示阻断Reelin/SERPINE1可抑制脑转移。 |
| 8. 微卫星不稳定肿瘤的合成致死靶向：WRN解旋酶抑制 | | 微卫星不稳定(MSI); DNA损伤修复; Werner综合征蛋白(WRN); 合成致死; 靶向药物 | MSI-H亚型的结直肠癌、子宫内膜癌等由于DNA错配修复缺陷，依赖于WRN解旋酶维持基因组稳定，被视为合成致死靶标。大规模功能基因组筛选首先提示了MSI肿瘤对WRN的依赖性：敲除WRN会引发MSI癌细胞染色体碎裂、细胞周期停滞和凋亡，而对MMR正常细胞无明显影响。近期研究成功开发了高效小分子WRN抑制剂HRO761，能在纳摩尔级浓度选择性杀伤MSI癌细胞。由于MSI患者对免疫治疗反应好但仍有部分无效，通过WRN抑制作为补充策略，有望消灭免疫治疗残存的肿瘤细胞，实现更彻底的治疗。这一方向将为MSI相关难治性肿瘤提供全新治疗手段。 | Lu et al., Nature (2024): 功能筛选确认WRN对MSI肿瘤是合成致死靶点，WRN抑制剂HRO761可有效杀伤MSI癌细胞；参考Humphries et al., Nat. Commun. (2022): WRN抑制在MSI小鼠模型中显著延缓肿瘤生长。 |
| 9. 单细胞多组学解析肿瘤微环境异质性以发现新靶点 | | 单细胞测序; 肿瘤微环境; 异质性; 肿瘤干细胞; 靶点发现 | 肿瘤内部存在不同细胞状态亚群导致治疗反应各异。通过单细胞和空间转录组技术，可以高分辨率绘制肿瘤及周围免疫微环境的细胞图谱，识别关键的耐药或促瘤亚群。近年来对多种肿瘤的单细胞分析揭示了未被注意的肿瘤细胞状态（如耐药的干细胞样细胞）及免疫抑制细胞类型。例如在儿童横纹肌肉瘤中，单细胞RNA测序发现融合阴性肿瘤存在类似肌肉发育程序的肿瘤祖细胞，以及融合阳性肿瘤出现异常“神经元样”细胞状态。这些独特状态往往与治疗耐受相关。针对这些亚群开展研究有望发现新治疗靶标（如调控其分化或存活的分子），并开发联合疗法清除顽固细胞，提高治疗效果。 | Danielli et al., Nat. Commun. (2024): 单细胞分析揭示横纹肌肉瘤中存在治疗耐受的异常细胞状态，不同亚型肿瘤的细胞异质性决定预后。另参见 Nat. Genet. (2022) 对肺癌的单细胞图谱，报道肿瘤微环境不同细胞群及其相互作用提供潜在靶点。 |
| 10. 肿瘤微生物组与治疗响应：肿瘤-肠道菌群轴的作用 | | 肿瘤微生物组; 肠道菌群; 免疫检查点疗法; 生物标志物; 调节性代谢物 | 越来越多证据表明，宿主微生物组可显著影响癌症患者对治疗（尤其是免疫疗法）的反应。肠道菌群的组成差异与免疫检查点抑制剂(ICI)疗效密切相关。深度宏基因组测序研究发现，精确到菌株水平的菌群特征可以提高对不同癌种患者ICI应答和一年无进展生存的机器学习预测能力。通过荟萃分析全球多队列样本，证实如果训练和验证队列采用相同免疫治疗方案（PD-1单抗或PD-1+CTLA-4联合），则菌群预测模型可跨癌种、跨国家成立。这提示应根据具体免疫方案定制微生物诊断/治疗策略。未来可通过调节肠道菌群（益生菌、粪菌移植等）来增强肿瘤免疫疗效，从而开拓微生物组辅助的抗癌新方法。 | Markman et al., Nat. Med. (2024): 应用深度宏基因组结合ML模型，发现菌群菌株丰度可跨癌种预测ICI疗效，优于传统指标。同时参见 Routy et al., Science (2018): 首次报道肠道益生菌提高抗PD-1疗效，开创肿瘤微生物组研究。 |
| 11. 个性化新抗原mRNA疫苗在实体瘤中的应用研究 | | 新抗原疫苗; mRNA技术; 长效T细胞; 胰腺癌; 免疫治疗 | mRNA疫苗技术在肿瘤领域展现出前景，尤其可针对患者特异的肿瘤新抗原诱导免疫。近期I期临床试验在胰腺癌患者中评估了手术+PD-L1抗体+个体化mRNA新抗原疫苗的方案：结果显示有疫苗诱导T细胞反应的患者（占一半）术后3年以上几乎无复发，而无T细胞反应者中位无复发生存期仅13.4个月。疫苗诱导的CD8+T细胞克隆表现出超长寿命（平均7.7年）且具有驻留记忆样表型，并在接种3年后仍以高丰度存在。这些数据首次在人类证实即使突变负荷低的癌症（如胰腺癌），个性化mRNA疫苗也能激活持久的抗肿瘤免疫并改善预后。2026年可进一步拓展此技术至更多实体瘤，评估其与现有疗法联用的潜力。 | Balachandran et al., Nature (2025): 胰腺癌术后mRNA新抗原疫苗在部分患者诱导长期存活的杀伤性T细胞克隆，8例应答者皆长期无复发，对照组中位13个月复发。 |
| | 肿瘤休眠; 中性粒细胞极化; CXCL1/S100A8比值; 预后标志物; 肺转移 | 癌细胞播散后可长期休眠，理解休眠维持机制对防止晚期复发至关重要。在乳腺癌肺转移模型中，研究构建“人工转移生态位”发现，抗肿瘤表型的N1型中性粒细胞和促肿瘤的N2型中性粒细胞比值（CXCL1+细胞与S100A8+细胞的比例）可预测转移灶的休眠或进展趋势。动物模型显示，当肺内N1:N2趋于高比值时，微转移灶长期停滞不致命；反之N2优势时转移快速致死。在人乳腺癌样本中，高CXCL1:S100A8基因表达比值与低肿瘤分级和高生存率相关。这一发现表明中性粒细胞的不同亚型通过分泌趋化因子等途径调控转移灶的休眠和复发。通过治疗手段提高N1型/抑制N2型中性粒细胞，有望诱导转移灶休眠或防止其苏醒，延长患者无病生存。 | Liao et al., Nat. Commun. (2023): 创造“类转移生态位”揭示CXCL1+ (N1)与S100A8+ (N2)中性粒细胞比值决定乳腺癌肺转移休眠或进展，高比值患者生存显著更长。 |
| 13. 固有免疫检查点CD47信号在肿瘤免疫治疗中的应用 | | 巨噬细胞; CD47-SIRPα轴; 吞噬作用; 吃我信号; 单抗疗法 | 肿瘤细胞常通过表达“别吃我”信号CD47与巨噬细胞SIRPα受体结合，抑制后者吞噬功能，从而逃避免疫清除。针对这一固有免疫检查点的疗法在中国具有前沿性和特色。例如抗CD47单抗或融合蛋白阻断CD47–SIRPα信号，可解除巨噬细胞对肿瘤的耐受并促进其吞噬肿瘤。临床前研究表明，结合抗CD47疗法能增强肿瘤对T细胞免疫治疗的响应。一些国内团队已开发出抗CD47药物进入临床试验，在淋巴瘤等领域显示早期疗效。该选题聚焦于深入机制研究并优化CD47靶向治疗策略，包括联合放疗/化疗或局部给药减少全身毒性，为肿瘤免疫治疗提供新路径。 | Liu et al., Sci. China Life Sci. (2021): 抗CD47单抗可显著提高巨噬细胞吞噬肿瘤能力，并与抗PD-1疗法产生协同作用。另见 Kagoya et al., Cell (2022): 工程CAR-T细胞分泌SIRPα-Fc融合蛋白提高其在实体瘤中的活性。 |
| | 癌症干细胞; 上皮-间质转化(EMT); 可塑性; 分化治疗; 转移 | 部分肿瘤细胞具有干细胞样特性和高度可塑性，能够在上皮样和间质样状态间转换。这种EMT/MET转换赋予肿瘤细胞耐药和转移能力，是肿瘤复发转移的重要原因。研究表明，在不利环境或治疗压力下，癌细胞通过激活EMT转录程序获得干细胞表型，如诱导ZEB1、SLUG等因子，增强迁移和存活能力；而在转移建立后又可逆转为上皮表型促进增殖。这提示干细胞样细胞的塑性是治疗靶点之一。2026年可深入探讨抑制EMT相关途径（例如TGF-β/Notch信号）或促使癌细胞分化的方法，以减少干细胞样亚群。此类“分化疗法”有望降低转移复发风险，提高对现有治疗的敏感性。 | 参考文献： Thiery JP, Cell (2009): 首次提出EMT促进肿瘤侵袭转移学说；Dongre & Weinberg, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. (2019): 综述EMT可塑性和肿瘤干细胞性状及其潜在干预策略。近期如 Zhou et al., Cancer Res. (2022): 靶向EMT转录因子可抑制乳腺癌干细胞群。 |
| 15. 实体瘤CAR-T细胞的“装甲”改造与微环境适应 | | CAR-T; 实体瘤; TGF-β抵抗; IL-12表达; 微环境改造 | CAR-T细胞在实体瘤治疗中面临肿瘤微环境免疫抑制等挑战，研究正致力于“装甲”CAR-T的开发，使其更好适应肿瘤微环境。例如，工程化CAR-T使其共表达一些因子：1）表达抗TGF-β受体II的显性阴性突变体，阻断TGF-β对CAR-T的抑制信号，提高CAR-T在富含TGF-β的实体瘤中的增殖和杀伤功能；2）在CAR-T中加入可诱导分泌IL-12的模块，IL-12可重塑肿瘤微环境、激活巨噬细胞和内源性T细胞，提高疗效。初步动物研究显示，这些装甲CAR-T在实体瘤模型中安全性和疗效优于普通CAR-T。本选题旨在进一步优化CAR-T工程设计，评估其在实体瘤（如胰腺癌、肝癌）模型中的疗效，并推进临床转化，力争突破实体瘤CAR-T疗效瓶颈。 | 参考研究： Adusumilli et al., Nat. Med. (2019): TGF-β受体突变的CAR-T在实体瘤中表现出增强的扩增和抗肿瘤活性；Yeku et al., Cancer Cell (2017): IL-12“装甲”CAR-T显示远端肿瘤也被抑制，提示IL-12可增强系统性抗瘤免疫。 |
| 16. KRAS突变驱动肿瘤的易损性挖掘及协同治疗 | | KRAS突变; 合成致死; 自噬; 代谢依赖; 联合用药 | KRAS是难以直接药物化的致癌基因，大约30%的肿瘤（如胰腺癌、部分肺癌）携带KRAS突变。除了直接抑制特定突变（如G12C抑制剂）外，另一个策略是在KRAS突变肿瘤特有的依赖路径上寻找易损点。例如，研究发现KRAS突变肿瘤细胞高度依赖自噬途径获取代谢物，抑制自噬可选择性地损伤KRAS突变肿瘤而对正常细胞影响小。在小鼠胰腺癌模型中，羟氯喹抑制自噬与化疗联用延长生存。其他KRAS相关易感性包括对谷氨酰胺代谢、氧化应激平衡的依赖等。锁定这些合成致死途径，可设计KRAS突变癌症的协同疗法，提高疗效。2026年的研究将聚焦系统挖掘KRAS致瘤网络的“阿喀琉斯之踵”，并验证相应组合疗法的有效性。 | 代表性研究： Kinsey et al., Nature (2019): KRASG12D胰腺癌模型表明自噬对肿瘤进展至关重要，自噬抑制剂与KRAS抑制剂联合显示协同杀伤作用；Guo et al., Cell (2016): KRAS突变细胞对谷氨酰胺成瘾，靶向谷氨酰胺代谢可抑制肿瘤生长。 |
| | 循环肿瘤DNA (ctDNA); 克隆演进; 分子残留病灶; 个体化治疗; 动态监测 | 肿瘤在治疗过程中会发生克隆演化，不断产生新的耐药突变克隆。液体活检通过检测血液中循环肿瘤DNA，可以非侵入性地实时捕捉肿瘤基因组变化。例如，研究在结直肠癌术后辅助治疗期间每2周检测ctDNA，发现ctDNA突变丰度的动态变化可早于影像学多月预测复发。对于靶向治疗患者，ctDNA可揭示耐药相关的新突变（如EGFR C797S、MET扩增等），指导后续靶向药调整。2026年这一领域将深入开发高灵敏度、多基因的ctDNA检测技术，并建立AI模型解读克隆演化模式，从而实现真正的个体化治疗决策：根据液体活检结果及时更改方案、增加辅助用药或介入试验药物，以抑制耐药克隆扩张，最终提高患者生存率。 | Tie et al., Sci. Transl. Med. (2016): 结直肠癌ctDNA检测可提早监测微小残留病灶并预测复发；Ignatiadis et al., Cancer Discov. (2021): 综述ctDNA在辅助治疗决策中的应用前景。近期Ribas et al., Nat. Med. (2023): 利用ctDNA纵向测序实时监测黑色素瘤免疫治疗应答与耐药克隆出现。 |
| | 肿瘤代谢; 乳酸; 腺苷; 免疫抑制; 代谢检查点 | 肿瘤细胞独特的代谢产物会显著影响免疫细胞功能，被称为“代谢性免疫检查点”。例如，肿瘤无氧糖酵解产生大量乳酸，乳酸通过降低肿瘤微环境pH并直接作用于T细胞、NK细胞，抑制其活性。又如腺苷在肿瘤缺氧微环境中累积，通过A2A受体让T细胞功能低下。鉴于此，针对代谢-免疫轴的干预成为新方向。研究者开发乳酸转运蛋白抑制剂阻断乳酸外排，或靶向腺苷-A2A受体通路的小分子，在动物模型中可解除免疫抑制，提高免疫疗法效果。此外，色氨酸代谢酶IDO1、精氨酸酶Arg-1等均是代谢免疫靶点。2026年应进一步阐明不同肿瘤代谢产物如何影响免疫细胞谱系，并优化相应抑制剂或拮抗剂，与免疫治疗联用以改善抗肿瘤免疫反应。 | 参考文献： Zhao et al., Nature (2016): 乳酸通过GPR81抑制抗肿瘤免疫；Vijayan et al., Nat. Rev. Cancer (2017): IDO1介导色氨酸代谢抑制T细胞功能，IDO抑制剂联合PD-1在临床试验中探索。 |
| | 纳米药物; 协同递药; 靶向给药; 免疫纳米材料; 转化研究 | 利用纳米载体可将多种治疗手段整合，实现对肿瘤的协同攻击和降低正常组织毒性。近年来发展的智能纳米粒子可以装载化疗药物、siRNA/miRNA、蛋白质等，同时通过特异性配体靶向肿瘤部位。在小鼠模型中，联合递送PD-L1 siRNA和光热剂的纳米体系在加热诱导免疫原性细胞死亡的同时静默PD-L1，提高了肿瘤对T细胞的易感性，取得完全缓解。又如磁靶向纳米粒子可富集于肿瘤后响应肿瘤微酸性环境释放药物并产生MRI成像对比，实现诊疗一体。2026年的研究将进一步优化纳米材料表面修饰以逃避免疫清除，提高肿瘤渗透，并整合更多功能（如响应性释放、自驱动）。该方向具有中国特色（如很多纳米中药制剂开发），有望产出突破性转化成果。 | 参考进展： Mi et al., Nat. Nanotechnol. (2016): 一种核酸/光热双功能纳米粒子在小鼠肿瘤模型实现光热-免疫联合疗法；Fan et al., Sci. Adv. (2020): 磁性纳米载体用于MRI导航下肿瘤化疗递送，提高疗效同时可监测药物分布。 |
| | 中药单体; 信号通路; 肿瘤干细胞; 增敏作用; 中国特色 | 发掘中医药活性成分对肿瘤的新机制具有中国特色和创新性。一些来自中草药的单体在细胞和动物实验中显示出抗肿瘤潜力，但其分子靶点往往未明。例如白花蛇舌草提取物中的莫曲利用被发现抑制STAT3通路，从而阻断肿瘤干细胞自我更新；苦参碱能通过下调PD-L1表达增强T细胞对肿瘤的杀伤。阐明这些分子作用机制不仅科学意义重大，也可使中医药精华与现代肿瘤治疗结合。2026年建议系统应用现代组学和高通量筛选技术，鉴定中药抗癌成分直接结合的蛋白靶标及其影响的网络通路。同时在临床前模型评估其与放疗、化疗、免疫治疗协同增敏作用，促进中西医结合抗癌的新证据积累。 | 代表研究： Wang et al., Oncogene (2018): 白花蛇舌草活性成分抑制STAT3信号，削弱肿瘤球形成能力；Zhang et al., Phytomedicine (2021): 苦参碱下调肿瘤PD-L1提高小鼠中CAR-T疗效。 |
2025-06-06
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